近期，复旦大学生命科学学院教授、华山医院双聘教授鲁伯埙，华山医院神经内科教授王坚团队与中国科学院上海有机化学研究所教授刘聪团队传出好消息，他们的原创工作发现了可在上游调控PD关键致病蛋白α-syn的因子——MEK1/2，揭示了MEK1/2抑制剂具体的分子作用机制，验证了口服能通过小鼠血脑屏障的MEK1/2抑制剂对于治疗人源化（通过基因编辑后更接近人类病例特征的动物模型）PD小鼠模型的疗效，凸显了MEK1/2抑制剂在PD等共核蛋白病上的治疗潜力。
该研究以MEK1/2 inhibitors suppress pathological α-synuclein and neurotoxicity in cell models and a humanized mouse model of Parkinson’s disease（《MEK1/2抑制剂可在细胞模型和帕金森病人源化小鼠模型中抑制病理性α-突触核蛋白及神经毒性》）为题，发表在Science Translational Medicine（《科学转化医学》，IF=19）期刊上。
帕金森病（Parkinson’s disease, PD）作为全球第二大神经退行性疾病，影响了全球至少0.1%的人类健康，80岁以上的老年人的患病率超过3%。然而，该疾病目前尚无根治性的治疗手段，目前临床的治疗手段以缓解运动症状为主。
既往研究发现，α-突触核蛋白（α-synuclein,α-syn）是PD的关键致病蛋白，病理性α-syn聚集可能是导致神经退行的主要原因，因此靶向α-syn是治疗PD极具潜力的治疗手段。相较于目前临床尝试的人源单克隆抗体，小分子药物具有独特优势：小分子药物分子量小更易于穿过细胞质膜和血脑屏障，更易于被制成口服药片进行生产，并且免疫原性低。针对α-syn蛋白的“不可成药”特性，利用小分子靶向其上游调控基因实现对病理性α-syn蛋白的清除可能为疾病干预提供新方向。
研究团队鉴定出MEK1/2抑制剂C084可降低细胞内α-syn水平，并检验了相关结构类似物对MEK1/2激酶活性的抑制与对α-syn水平的降低作用，证实了MEK1/2抑制剂抑制激酶活性与降低αsyn蛋白水平之间存在强正相关性（图1）。研究还发现MEK1/2抑制剂可同时降低可溶性α-syn蛋白与病理性α-syn蛋白水平，这一疗效在多种细胞系与小鼠原代培养神经元模型得到了充分验证。
图1 MEK1/2抑制剂和类似物可降低αsyn蛋白水平
随后研究团队对其具体的分子作用机制进行了系统的探究，揭示了MEK1/2-ERK2信号通路通过独立但互补的双重通路的分子作用机制。
图2 MEK1/2抑制剂通过抑制MEK1/2-ERK2通路，促进TFEB核内表达抑制自噬降解可溶性αsyn，并通过抑制PLK2降低p-αsyn生成
为了更加真实模拟帕金森病患者的病理特征，该研究团队构建了一个全新的人源化帕金森病小鼠模型。随后，研究团队在该人源化帕金森病小鼠中验证了口服MEK1/2抑制剂在挽救多巴胺能神经元死亡、改善小鼠行为学表型及降低包括病理性α-syn在内的一系列等分子水平的显著疗效（图3）。
图3 MEK1/2抑制剂显著降低小鼠黑质致密部中的p-αsyn水平和多巴胺能神经元死亡
综上所述，本项研究通过帕金森病细胞与动物模型实验证明了抑制MEK1/2-ERK2通路可减少病理性α-syn蛋白水平及其相关病理性改变，并在人SNCA敲入小鼠帕金森病模型中口服可过血脑屏障的MEK1/2抑制剂提供潜在的治疗益处，展现出MEK1/2抑制剂老药新用的临床转化潜力，为帕金森病等共核蛋白病的靶向治疗提供了新思路。
复旦大学生命科学学院博士生王慧兰、王晴、徐浩翔为该论文的共同第一作者。复旦大学生命科学学院鲁伯埙教授、中国科学院上海有机化学研究所生物与化学交叉研究中心刘聪研究员、复旦大学华山医院王坚教授为共同通讯作者。
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