创新之城
2021-02-04 18:59
解放日报•上观新闻报道：新冠病毒在全球肆虐，截至目前，累计感染人数已经超过1亿，累计死亡人数超过216万。针对病毒的中和性抗体具有靶点明确、药效显著等优点，因此开发新冠病毒中和抗体作为潜在疗法一直被寄予厚望。
中国科学院上海巴斯德研究所黄忠研究组、中国科学院分子细胞科学卓越创新中心丛尧研究组、复旦大学医学院谢幼华课题组和邓强课题组合作研究，开发了一种可用于治疗新冠病毒感染的双抗体“鸡尾酒疗法”，并阐明了双抗体的中和作用机制，具有重要的理论意义和临床转化价值。该研究日前在线发表于国际权威期刊《自然•通讯》。
【双抗体比单抗体的抗病毒效果要强】
所谓“鸡尾酒疗法”，最早由美籍华裔科学家何大一提出，是指联合使用三种或三种以上抗病毒药物来治疗艾滋病。近年来，也有人将其他疾病类似的联合用药疗法称为“鸡尾酒疗法”。
针对新冠病毒的双抗体“鸡尾酒疗法”，正是将两个单克隆抗体混合在一起使用。“由于新冠病毒是RNA病毒，变异非常快，仅使用单个抗体，很容易因为对应病毒变异株的出现，使得抗体失去效果。我们想到的对策是，将两个靶向病毒刺突蛋白受体结合域的不同位置的抗体组合在一起，可以有效减少逃逸抗体中和的病毒变异株的出现概率。我们研究发现，双抗体组合比单个抗体的抗病毒效果要强，体现出抗体间的协同作用。即使在小鼠感染新冠病毒24小时后注射双抗体，仍然能够显著降低病毒载量，起到治疗作用。”本文第一作者之一、上海巴斯德所副研究员张超告诉解放日报•上观新闻记者。
【非常有趣的动态过程】
成熟新冠病毒表面的刺突蛋白，有三个受体结合域，一般处于向下的关闭状态，无法和受体结合，这种刺突蛋白的构象称作“关闭构象”。当病毒和细胞接触时，刺突蛋白的一个受体结合域会变为向上的打开状态，这种刺突蛋白的构象称作“部分打开的构象”，可以和受体结合。受体的结合又会进一步触发病毒刺突蛋白发生一系列构象变化，包括更多受体结合域的打开，以便于病毒和宿主细胞膜发生融合，最终刺突蛋白变为了“融合后构象”。
研究人员对于两个抗体采用了受体模拟的方式，来结合和作用于刺突蛋白。“具体来说，首先一个抗体分子与刺突蛋白作用，捕获住短暂抬起来的一个受体结合域，使其始终处于向上的状态，以便留出空间有助于第二个抗体分子与刺突蛋白的第二个受体结合域发生作用。第二个抗体分子的结合，可以使得刺突蛋白第二个受体结合域的构象也变为向上的状态。类似地，刺突蛋白也会生一些其他的构象变化，以便为第三个抗体分子的结合腾出空间。整个过程是非常有趣的动态过程。”张超说。
【为药物和疫苗的开发提供重要信息】
研究人员首次捕捉到抗体触发的新冠病毒刺突蛋白三聚体的构象变化空间。“我们的研究发现，抗体的结合诱导病毒刺突蛋白的逐步变构，使刺突蛋白从稳定的融合前构象，往不稳定的融合后构象转变。也就是说，这两个抗体的结合可以部分破坏刺突蛋白，使得新冠病毒在接触细胞受体前，就失去了一定的感染性。”张超说。
这一发现揭示了双抗体协同中和新冠病毒的潜在分子机制，抗体靶向的区域为抗病毒药物和疫苗的开发提供了重要信息。
