比正常人少睡20%？中国科学家发现治疗睡眠障碍的潜在靶点

明明熬了夜，去除谷氨酸能神经元后，实验小鼠的睡眠时间减少了20%。中科院脑科学与智能技术卓越创新中心徐敏研究组与北京大学生命科学学院李毓龙研究组，发现基底前脑区的谷氨酸能神经元对于睡眠压力的积累起着重要的调控作用，揭示了睡眠稳态调控的神经环路机制，为探索睡眠障碍的治疗方法提供了重要参考。解放日报•上观新闻记者获悉，2020年9月4日，该研究成果发表于国际知名学术期刊《科学》。

人类大约有三分之一的时间用于睡眠，然而睡眠是如何被调节的目前尚不清楚。睡眠行为最核心的特征就是睡眠稳态调控：随着清醒时间的延长，睡眠压力逐渐增加，并最终导致了我们的睡眠。所谓睡眠压力，就是睡眠驱动力，也就是俗称的困意。睡眠，就是睡眠压力被逐渐清除的过程。睡眠稳态调节系统会在睡眠受到干扰时发挥作用，一般而言，熬夜之后睡得更“香”且时间更长。

目前，主流理论认为基底前脑区的能量代谢产物“腺苷”参与到了睡眠稳态调节过程中，其在清醒状态下的积累导致了“困意”的产生，而咖啡的主要成分咖啡因可以通过阻断腺苷与其受体的结合而达到促进清醒的效果。基底前脑被认为是腺苷参与睡眠稳态调控的重要脑区，然而神经元活动调控腺苷释放的机制目前还不清楚。这限制了人们对睡眠觉醒调控机制的深入解析。

李毓龙研究组开发了一种新型的遗传编码的腺苷探针，实现了对腺苷浓度的高时空分辨率检测，过去取样需要10分钟，现在提速到了0.1秒。利用该腺苷探针，徐敏研究组首次发现，小鼠的腺苷在快速眼动睡眠时期存在很高的浓度，并且高于清醒和非快速眼动睡眠状态。他们观察到，腺苷浓度在“快速眼动睡眠”和“非快速眼动睡眠”转变时存在快速的变化，提示其与神经元的活动密切相关。

徐敏研究组发现，基底前脑区的“乙酰胆碱能神经元”和“谷氨酸能神经元”与腺苷浓度高度相关，而谷氨酸能神经元的激活是腺苷浓度增加的主要原因。研究人员特异性损毁基底前脑区的谷氨酸能神经元，结果表明，腺苷浓度的增加显著低于对照组小鼠。以上试验表明，谷氨酸能神经元的活动参与调控胞外腺苷积累过程。

前人的研究表明，腺苷积累受损会导致睡眠稳态调节异常。那么，谷氨酸能神经元的缺失是否会影响睡眠稳态呢？徐敏研究组发现，谷氨酸能神经元缺失的小鼠睡眠稳态发生了改变: 清醒时长显著增加，小鼠的睡眠时间减少了20%，并且睡眠压力的清除速率也显著快于对照组小鼠。这表明，谷氨酸能神经元对睡眠压力的积累起到了重要调控作用。“谷氨酸能神经元是调控睡眠压力的一个关键节点，有可能成为治疗睡眠障碍的一个潜在靶点。不过，目前并没有对这群神经元进行无创特异调控的工具。”徐敏说。

睡眠调控的研究主要可分成两个“学派”，一个是从神经活动入手，另一个是从基因分子入手。在过去几十年，这两个方向都取得了很大的进步，但这两个方向的研究基本上相互独立。该工作通过研究神经活动对腺苷释放的调控，首次把这两个方向有机融合了起来。

睡眠紊乱，比如最常见的失眠，是困扰现代社会人群的一大顽疾。“震惊世界的切尔诺贝利核电站事故就是由于倒班工人睡眠不足引发的。如果睡眠压力减小了，人们所需的睡眠时间也就减少了。我们计划进一步确定上述调控机制的普适性，这将有助于探寻‘我们为什么需要睡眠’这一终极问题，希望通过理解大脑调控睡眠的神经机理，从而使人们有更高效的睡眠、更高质量的清醒。”徐敏说。