PD-L1降解机制和靶向分子被揭示!更彻底“瓦解”肿瘤细胞防御不再是天方夜谭

医声医事 2018-11-06 06:31
来源:上观新闻 作者:黄杨子 叶佳琪 袁蕙芸
癌细胞内的PD-L1具备促癌的功能,还会对细胞表面失活的PD-L1进行补充和更新,这可能是抗体药物失效的原因之一。

国内肿瘤免疫疗法创新研究再传喜讯:解放日报·上观新闻记者从上海交通大学医学院附属仁济医院了解到,消化科许杰团队揭示了肿瘤免疫治疗的靶标程序性死亡配体-1(PD-L1)的调控机制,并设计了新的靶向方法,相关研究结果于昨晚23时发表于国际权威期刊《自然·化学生物学》。目前,研究者正在对靶向分子进行代谢和毒理试验,该方法利用亨廷顿相互作用蛋白1相关蛋白(HIP1R)的功能从细胞内部降解PD-L1,有望更彻底地瓦解肿瘤细胞的防御。

 

许杰如此比喻,“PD-L1蛋白保护肿瘤细胞逃避免疫细胞的杀伤,就像城堡的卫兵。既往的诊疗方法是用抗体从细胞外部靶向PD-L1,但是城堡内的卫兵(即细胞内的PD-L1)还会补充上来,可能再次形成抵抗。本次研究的新方法则是利用HIP1R的功能从细胞内部降解PD-L1,就像从城堡内部攻击卫兵的特洛伊木马,有望更彻底地瓦解肿瘤细胞的防御。”

 

众所周知,近年来癌症的免疫治疗方法获得高度关注,尤其是肿瘤免疫检查点阻断剂,该领域的两位重要研究者还获得了2018年诺贝尔生理学或医学奖。肿瘤免疫检查点阻断剂如抗程序性死亡-1(PD-1)受体及其程序性死亡配体(PD-L1)的抗体药物,主要是通过克服患者体内的免疫抑制,重新激活患者自身的免疫细胞来杀伤肿瘤。

美国食品和药品监督管理局(FDA)已经批准了 PD-1 抗体在治疗黑色素瘤等恶性肿瘤中的应用,目前PD-1 抗体药物在我国也已获批上市。然而,PD-1抑制剂在未经选择的实体瘤患者中,有效率只有10%至30%,而起初具有良好治疗效果的患者,随着药物的长期使用也可能产生耐药。

 

许杰解释,现有的抗体药物能够结合并阻断肿瘤细胞表面的PD-L1,但是近期研究发现,肿瘤细胞的PD-L1还存在于细胞内的循环内体、高尔基体和微囊泡上。“癌细胞内的PD-L1具备促癌的功能,还会对细胞表面失活的PD-L1进行补充和更新,这可能是抗体药物失效的原因之一。”

 

为此,许杰团队通过肿瘤基因组学筛选发现了PD-L1与HIP1R的显著关联,并通过一系列的实验研究证明,HIP1R促进PD-L1从溶酶体途径的降解,也就是把PD-L1蛋白质运送到细胞内的“回收站”进行彻底清除。失去了PD-L1的保护后,肿瘤细胞就会被体内的T细胞杀伤。研究者根据HIP1R调控PD-L1的方式设计了PD-LYSO多肽,能够靶向PD-L1至溶酶体降解,并促进免疫细胞对肿瘤细胞的杀伤。这项研究为肿瘤免疫治疗提供了新的思路和方法,为提升治疗效果、改善疾病预后提供了非常有意义的参考和借鉴。

 

该论文通讯作者为仁济医院消化科许杰,第一作者为上海交通大学医学院博士研究生王焕彬。

栏目主编:孙刚 文字编辑:顾泳 图片编辑:项建英
图片来源:仁济医院

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