遗传性骨病精准诊治破解之路：从基础研究到临床应用｜上海市科学技术奖

近年来，随着基因组学和生物技术的飞速发展，遗传性骨病的研究取得了显著进展。在这个充满挑战的领域，本项目历时十余年建立了迄今为止国内最大样本量、种类最多的遗传性骨病家系资源库，涵盖了1919个家系、4939个病例，涉及75种遗传性骨病和70个致病基因。通过这一资源库家系进行深入研究，绘制了国人遗传性骨病的临床表型谱和致病基因突变谱，总体确诊率提高至59.1%。旨在通过对遗传性骨病背后复杂机制的深入研究，解决遗传性骨病的诊断和治疗难题，探讨其从基础研究到临床应用的转化过程，为患者带来新的希望。

遗传性骨病患者临床诊疗

原发性肥大性骨关节病（Primary Hypertrophic Osteoarthropathy，PHO）是一种罕见的遗传性疾病，主要表现为骨骼和关节的增生、皮肤及软组织肥厚，尤其是杵状指。该病可能导致关节僵硬、疼痛、活动受限，甚至出现贫血、心血管和呼吸系统等并发症，严重影响患者的生活质量和预期寿命。以往因缺乏对致病原因的准确认知，主要采取对症治疗。

针对上述难题，项目团队经过不懈努力，在国际上首次报告了SLCO2A1基因是PHO的常显遗传致病基因。这一突破性发现，如同在黑暗中点亮了一盏明灯，为遗传性骨病的研究和临床诊断提供了新的视角和方法。团队揭示了SLCO2A1基因失活突变导致PGE2转运障碍的分子机制，这一发现为PHO的病理生理学提供了科学解释。建立不同类型PHO临床表型谱和鉴别要点，使国内外PHO确诊率从12%提高到81%；首次报告前瞻性临床观察环氧化酶2抑制剂具有显著疗效，已被国内外临床广泛采用，从而使不可治的PHO成为可治疗的遗传病。这项成果在国际上引起了广泛关注，被国际著名人类孟德尔遗传病数据库（OMIM）数据库收录，改写了PHO的分类，体现了项目在学术界的重要影响力。此外，在国际上首报PFN1是家族性/散发畸形性骨炎伴巨细胞瘤的致病基因，并阐明其发病的分子机制，实施精准治疗。

成骨不全症（Osteogenesis Imperfecta，OI），也被称为脆骨病，是一种常见的单基因遗传性骨病。它主要表现为骨量低下、骨骼脆性增加和反复骨折。成骨不全症的危害包括较高的致残率，病情严重者可能在宫内或出生时即骨折，导致脊柱侧凸、胸廓塌陷、四肢弯曲等畸形，甚至可能因肺部感染、胸廓畸形引发心、肺衰竭而死亡。此外，患者还可能伴有听力下降、关节韧带松弛和心脏瓣膜病变等骨骼外表现。对患者生命构成严重威胁。由于目前尚无根治方法，成骨不全症的危害性在于其长期的病痛折磨和治疗负担，使得患者及其家庭承受着巨大的生理和心理压力。

针对上述难题，在成果转化过程中，项目团队面临了诸多挑战，尤其是在成骨不全症治疗中，成功研发了国际首个治疗成骨不全症的硬骨抑素loop3特异性核酸适配体Apc001，具有显著的促成骨和心血管保护作用。该药物已在中国、日本等获得4项发明专利，并获得了美国FDA的孤儿药和儿科罕见病认定，正推进产业化转化。Apc001通过抑制硬骨抑素，促进骨骼发育修复，同时保护心血管，为成骨不全症患者提供有效治疗。项目团队正与制药企业合作，优化生产工艺，制定质量标准，加快药物上市进程，并探索其在其他骨骼疾病中的应用潜力。这标志着我国在遗传性骨病治疗领域的创新性和实用性达到了国际一流水平。

特异性靶向硬骨抑素loop3的长效型核酸适配体Apc001示意图

遗传性骨病在中国的诊疗现状正逐步提升。单基因骨病，由于基因突变导致，具有高致畸、致残风险。诊断依赖于基因突变检测，二代测序技术的应用提高了诊断效率。中国在遗传性骨病的诊疗方面正不断进步，尤其在基因检测和精准医疗方面，但临床医师的认识和诊疗能力仍需提高。

针对这一问题，项目所在团队进行了国内最大规模的骨发育不良队列研究，明确了常见致病基因，推动了精准诊断。同时，为提高代谢性骨病诊疗水平，项目组推动了多学科联合的诊疗中心建立，并计划通过培训提升专业医师技能。此外，项目牵头或参与制定的10部指南/共识，相关诊疗策略已被200多家医院采用。牵头成立“长三角骨质疏松与骨病防治联盟”，联动长三角区域30余家医院，每年开办联盟大会交流遗传性骨病诊疗经验，极大地推动了国内遗传性骨病的临床诊断和治疗。

牵头成立“长三角骨质疏松与骨病防治联盟”

展望未来，项目团队将持续深耕遗传性骨病领域，优化诊断、治疗和预防策略，扩展研究成果至更多遗传性骨病。这些成果将深刻影响学术界，并为患者带来实质福祉，彰显科研服务社会的宗旨。长远来看，研究将提升公众认知，促进医疗资源合理利用，为政策制定提供依据，构建高效防治体系，具有深远社会意义和应用价值。