全球每年有150万个角膜单纯疱疹病毒（简称HSV）复发案例，至少造成4万人失明。HSV在人群中的感染极为普遍，至今仍是尚未被攻克的医学难题，既无疫苗可用，也无药物可以根治。就在近日，上海交通大学系统生物医学研究院蔡宇伽教授、 复旦大学附属眼耳鼻喉科医院洪佳旭副主任医师通力合作在基因编辑治疗领域取得重大突破。相关成果和操作技术在国际顶尖学术期刊《自然-生物医学工程》、《自然-生物技术》发表。

据悉，HSV根据抗原特性不同可分为HSV-1、HSV-2两种血清型。HSV-1的感染可引起多种疾病。若眼角膜被HSV-1感染，会引起疱疹性基质性角膜炎（HSK），成为导致感染性失明的首因。

部分患者可以通过接收角膜移植恢复透明，但HSV-1在角膜上皮原发性感染并生产复制后，会沿逆行方向，通过眼神经到达三叉神经节。同时建立病毒贮库。一旦重新激活，疾病便会复发和恶化。正因此，在保证安全的基础上，直接降解病毒基因组，甚至从根源上“剔”除潜伏的HSV，成为亟待解决的问题。

此次“强强联合”的这项研究，通过利用基因编辑和递送技术的融合，发明全球首创的“原创性基因治疗递送载体——类病毒体-mRNA”（VLP-mRNA）。作为慢病毒载体，它可高效感染几乎所有细胞，而其中的非病毒成分mRNA具备瞬时性特点。这一技术解决了让基因编辑体细胞治疗的最大技术瓶颈——“递送技术”，有望打通基因编辑体内治疗的最后一公里。

利用该递送技术，蔡宇伽和洪佳旭研究团队进行CRISPR基因编辑治疗病毒性角膜炎的临床前研究，在急性和复发感染的小鼠模型中实现了从角膜到三叉神经节的逆行运输，将潜藏在神经节的HSV-1病毒库清除。

为证明抗病毒效果，研究团队还采用预防型、治疗型和复发型三种不同的小鼠感染模型并发现：三种不同的HSV感染模型上，HSV-1的复制均得到了有效阻止，防止了疱疹性基质性角膜炎的发生。此外，研究者利用捐献者角膜也观察到该技术可以有效清除HSV-1病毒。研究团队将其命名为“HELP”，即“帮助”，期待全新疗法能帮助难治性病毒性角膜炎患者重获光明。

特邀评论员、阿斯利康（瑞典）基因治疗项目高级科学家李松沅博士总结，“这一研究成果不仅解决了传统递送平台存在的尺寸限制，且将基因编辑工具的表达载体由长期存在的DNA替换成了瞬时表达的mRNA，极大提高了工具使用的灵活性和安全性。”

而作为我国首个基因治疗方面的原创性抗病毒新技术，从细胞水平研究到动物水平研究，再到捐献者角膜研究，HELP都实现了步骤完备、论证可靠的临床前研究。该技术以mRNA的形式完成CRISPR/Cas9的工具递送，使得基因编辑酶Cas9在体内的停留时间很短，可最大限度地降低脱靶风险、减少免疫反应。

特邀评论员、中山大学中山眼科中心副主任袁进教授说，将基因编辑运用于单疱病毒性角膜炎的治疗是从0到1的创新突破。该研究证实，在单疱病毒性角膜炎动物模型上通过基因编辑可抑制HSV病毒的转运和复制，有望成为病毒性角膜炎的全新疗法，解决病毒性角膜炎复发临床难题。”

目前，在复旦大学附属眼耳鼻喉科医院伦理委员会的论证及许可下，洪佳旭团队正在主持开展基于本项技术的初期可控的临床应用研究。未来或将应用拓展至其他遗传性眼科疾病的治疗上。