去年7月，中国本土研制的抗阿尔茨海默病原创新药GV-971临床3期成功揭盲，在国内外引起了强烈反响。业界和民众普遍关心的一个核心问题是，GV-971的作用机理是什么？解放日报·上观新闻记者获悉，中科院上海药物研究所耿美玉课题组联合上海绿谷制药有限公司等科研团队，昨天在国际知名学术期刊《细胞研究》上在线发表了研究论文，揭示了GV-971的作用机理，对发现阿尔茨海默病治疗新方案具有重大的意义。这一研究不仅证实了对于肠道菌群紊乱与阿尔茨海默病关联性研究的假说，而且首次提供了阿尔茨海默病肠道菌群失调诱导大脑神经炎症的具体分子机制。

肠道菌群紊乱可诱发脑内神经炎症

阿尔茨海默病（AD），又称老年痴呆，是一种神经退行性脑部疾病。1906年，Alois Alzheimer博士利用脑切片染色法发现老年痴呆患者脑内神经纤维缠结，伴有神经元细胞退化，并且大脑皮层出现很多斑块，于是将这种神经系统疾病命名为“阿尔茨海默病”。随着现代医学的发展，人们发现阿尔茨海默病特征性病理变化：大脑β淀粉样蛋白沉积形成老年斑，Tau蛋白过度磷酸化造成神经纤维缠结以及神经元丢失，并伴随胶质细胞增生。然而，阿尔茨海默病的发病机理以及治疗依然是世界难题。

据统计，2018年全球有近5000万阿尔茨海默病患者，到2050年预计将增加至1.52亿人。这对全球来说是极重的医疗负担。目前，美国食品药品监督管理局批准的六种治疗药物均为症状改善药物。这些药物既不能减轻阿尔茨海默病的病理变化，也不能延缓疾病的病程进展。

耿美玉联合团队研究发现，在阿尔茨海默病的进程中，肠道菌群紊乱可诱发脑内神经炎症，导致认知障碍。中国原创国际首个寡糖类抗阿尔茨海默病药物GV-971，正是通过调节肠道菌群发挥其治疗作用。

近年来，人们对胃肠道菌群的认知逐渐加深，大量的研究表明胃肠道菌群与代谢性疾病（肥胖、糖尿病、非酒精性脂肪肝等）、脑血管疾病、神经精神系统疾病、肿瘤等有着密切的关系。目前研究证实，肠道菌群失衡与自闭症、抑郁症、帕金森症、阿尔茨海默病等疾病有密切联系。

GV-971通过调节肠道菌群发挥治疗作用

在本研究中，作者首先确认了在阿尔茨海默病进程中，肠道菌群的改变与脑内侵润的免疫细胞具有相关性。实验表明，随着阿尔茨海默病的进展，实验小鼠肠道菌群的组成发生了明显的改变。与此同时，作者验证了寡糖类原创新药GV-971对阿尔茨海默病转基因小鼠认知功能障碍的改善作用。阿尔茨海默病模型小鼠接受GV-971治疗3个月后，认知功能障碍有明显改善。同时，在去年结束的为期36周、多中心、随机、双盲、治疗轻和中度阿尔茨海默病患者的临床3期实验中，GV-971能够明显改善轻、中度阿尔茨海默病患者的认知功能障碍。

那么GV-971的作用机制是什么呢？作者进一步探究了GV-971是否通过影响肠道菌群进而影响阿尔茨海默病进程。实验结果表明，GV-971可以通过调节肠道菌群改善阿尔茨海默病小鼠神经炎症和认知功能障碍。

许多研究表明肠道菌群可以通过代谢产物影响宿主的免疫系统。那么，在阿尔茨海默病的进程中，肠道菌群是否通过代谢产物调节大脑神经炎症呢？研究发现这些代谢物主要集中在一些氨基酸相关代谢通路，特别是苯丙氨酸等相关通路。

GV-971 处理一个月可明显降低实验小鼠粪便和血液样本中苯丙氨酸和异亮氨酸的含量，并且减少苯丙氨酸或异亮氨酸所诱导的Th1细胞的分化，同步降低苯丙氨酸诱导的Th1细胞增殖。为了进一步验证上述小鼠模型上的研究结果是否在临床样本上具有可重现性，作者又比较了轻度认知障碍阿尔茨海默病患者和对应年龄段的健康人血液中苯丙氨酸、异亮氨酸和Th1免疫细胞等含量的差别，结果发现轻度认知障碍阿尔茨海默病患者水平苯丙氨酸、异亮氨酸和Th1细胞含量比例较健康人均明显升高，这提示了该工作具有潜在的临床转化价值。

综上，在阿尔茨海默病进程中，伴随大脑β淀粉样蛋白的沉积以及Tau蛋白的磷酸化的发生，肠道菌群的组成发生变化，继而导致代谢产物异常，异常的代谢产物刺激外周免疫炎症，促使炎性免疫细胞Th1向大脑侵润，引起脑内M1型小胶质细胞的活化，导致阿尔茨海默病相关神经炎症的发生，最终导致认知功能障碍。口服GV-971能够重塑肠道菌群，降低异常代谢产物，阻止外周炎性免疫细胞向大脑的侵润，抑制神经炎症，同时减少大脑β淀粉样蛋白的沉积和Tau蛋白的磷酸化，从而改善认知障碍，达到治疗的目的。